Nació en Holyoke, Massachusetts en 1952. Se graduó de la Williston Academy, donde estudió con el artista Barry Moser. En los 70’s estudió en el Union College de Nueva York, en la Rhode Island School of design, y en la Cooper Union de Nueva York, donde fue alumno de fotografía de Garry Winogrand. A mediados de los 70’s abandonó sus estudios y comenzó una exploración fotográfica en los Estados Unidos. De 1992 a 1995, fotografió Vietnam, lo que dio como resultado una exhibición en Nueva York y un libro llamado Vietnam: A Book of Changes.
Sus fotografías están en las colecciones de varios museos como el Museo de Arte Moderno de Nueva York, el Museo Metropolitano de Arte, el Museo J. Paul Getty en Los Ángeles, el Museo de Arte Moderno de San Francisco, y el Tate de Londres. Sus exhibiciones individuales han sido en: Bruselas, Nueva York, Colonia, París, Bonn y Lausanne. En el 2013 Epstein junto con el chelista Erik Friedlander estrenaron American Power, un performance en vivo en l que combinaron fotografías proyectadas, música, video y narración. Epstein ha publicado 9 libros: New York Arbor (2013), Berlín (2011), American Power (2009), Mitch Epstein: Work (2006), Recreation: American Photographs 1973-1988 (2005), y Family Business (2003), el cual ganó el premio Kraszna-Krausz en el 2004. En el 2011 ganó el Prix Pictet por sus series American Power; en el 2008 ganó el Berlin Prize in Arts and Letters por la Academia Americana en Berlín; y en el 2004 ganó una beca del Guggenheim. Ha trabajado como director, cinematógrafo y en producción de diseño en varias películas como Dad, Salaam Bombay!, y Mississippi Masala. Actualmente vive en Nueva York.

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